498年，高、武旧将王敬则起兵反抗齐明帝，奉豫章王萧嶷（齐高帝子，死于齐武帝时）之子萧子恪为主。萧子恪不从逃走。齐明帝想借此机会杀尽高、武子孙，于是把各诸侯王悉数召进宫中。他命自己的子侄呆在中书省，高、武子孙呆在西省，每人只许携带侍从两人，超过此数即以军法论处。诸王年幼者也要由乳母陪伴入宫。当夜，他命人备办棺材几十具，准备三更时将高、武子孙全部杀掉。但到三更时，齐明帝却没有醒转过来。中书舍人沈徽孚等决定将此事拖着不办。黎明时，齐明帝方才醒来。他认为这些诸侯王命不该绝，于是，赏了他们一顿酒饭，又都放出宫去。
齐明帝杀害诸侯王的时候，大都是在夜间派士兵包围住宅，硬行砸开门窗，呼啸而入，并将其家产全部没收。而且，每次杀人的时候，他都要流泪。因此，每逢他焚香祷告、呜咽流涕时，左右的人就知道明天一定有大规模的流血。最可注意的是永泰元年（498年）正月的那一次，他一口气杀掉萧铉等十个诸侯王。杀人之后，才命令有关部门告发那十个诸侯王谋反，要求处死他们。事情的奇妙之处恰恰就在这里。齐明帝接到报告之后，不但没有批准，反而义正词严地大加申斥，加以批驳。有关部门于是站在神圣的法律的立场上，冒着皇帝震怒的危险，再度请求，坚持前议。齐明帝这才迫不得已，向法律屈服。这是齐明帝无数小动作中的一个，有关史书早已把他的真实面目揭露无疑。
齐明帝不但屠戮高、武子孙，对一些功臣宿将也横加猜忌，晚年尤甚。功臣宿将人人自危，纷纷寻找出路。498年4月，大司马、会稽太守王敬则起兵反抗齐明帝，几天之中聚众十万人，一直攻打到建康附近。这次叛乱虽然很快便被平定，但也给齐明帝以很大打击。不久，他便在忧惧中死去。
处在变乱之秋，萧衍不但在军事上屡立战功，在政治上也有出色的表演。他深谙韬晦之略，处处藏其锋芒，以避免刻薄寡恩的齐明帝的猜忌。他从不居功自傲，总是把功劳归于齐明帝的英明决策和属下将士的英勇善战。每当得胜回潮，他总是主动上交兵权，遣散部曲。齐明帝性喜节俭，萧衍也刻意仿效。他衣着朴素，饮食简单，有事出门时从不招摇，经常乘坐简陋的牛车。几年的韬光养晦，取得了很大的成效。萧衍的品德才干，得到了朝野士大夫、文臣武将们的普遍赞誉，齐明帝也对他另眼看待。因此，尽管齐明帝猜忌群臣，专事诛戮，却始终对他恩宠如一，视为心腹。
495年，北魏孝文帝乘南齐内乱，率兵大举南伐，派大将刘昶、王肃进攻司州（今河南信阳）。刘昶是宋文帝的第九个儿子，曾任徐州刺史。465年，宋前废帝刘子业诬刘昶谋反，派兵讨伐。刘昶武装反抗失败，被迫丢弃家小，只携一名爱妾逃往北魏。因他学识广博，颇有文采，北魏很重视他，妻以公主，拜为侍中、征南将军。
王肃的父亲王奂，曾任南齐雍州刺史。493年，王奂因事触怒齐武帝，满门被诛杀，只有王肃得以逃脱，奔往北魏。王肃出身世家大族，熟悉典章制度。北魏孝文帝对他很重视，多次亲自召见他，商讨军国大事。北魏的各种典章制度，大多出自王肃之手。他在孝文帝改革中，起了重大作用。此时任辅国将军、大将军长史。
刘、王二人身为南朝叛将而见重于北魏，自然对孝文帝感恩戴德，矢志效忠。两人率大军二十万，将义阳城（今河南信阳北）围得水泄不通。魏军昼夜攻打，义阳危在旦夕。
得知义阳危机，齐明帝萧鸾先派左卫将军崔慧景、宁朔将军裴叔业领兵迎战。听到北魏军队分兵攻打义阳后，又派遣萧衍和平北将军王广之领兵救援。可是，当部队行进到距义阳一百里的地方时，听说北魏军队人强马壮，齐军将领们都畏惧魏军的强大，再也不敢前进了。
这时，萧衍挺身而出，主动要求担任先锋。王广之见状大喜，将手下精兵悉数交付萧衍。萧衍率军连夜进发。他避开大路，专取捷径，很快抵达义阳城外的贤首山，然后命令士兵将旗帜插满了山上山下。此地距魏军阵地仅有几里路程，但齐军抵达时，魏军根本没有发觉。
等到天一亮，魏军突然发现贤首山上遍插齐军旗帜，因为不明齐军虚实，所以不敢轻举妄动。而义阳城中的齐军看到后，以为重兵已经赶到给他们解围来了，于是士气大增。司州刺史萧诞下令打开城门，亲率齐军扑向魏军大寨，同时顺风放火。萧衍见状，也率山上齐军冲下山来。萧衍亲自上阵，摇旗擂鼓助威，齐军士气高昂，个个奋勇杀敌。魏军腹背受敌，顿时大乱，自相践踏，死者不计其数。山谷间到处都是魏军的尸体，鲜血把河水都染红了。王肃、刘昶弹压不住，只好退走。齐军最终取得了这场战役的胜利。
清点战利品时，一个士兵发现了一箱文件，连忙献给主将。这些文件中有一封北魏孝文帝刚刚发来的敕书，敕书上写道：“听说齐军中有一个名叫萧衍的将军，非常善于用兵，你们如果和他相遇，一定要倍加小心，最好是坚壁不战，等我率大军赶来。如果上天保佑，擒得此人，则江南不难平定。”这个消息很快在齐军中传播开来。从此，萧衍的声威大振。萧衍也因战功而升任太子中庶子。
497年10月，北魏孝武帝亲自率领大军进攻雍州（今湖北襄阳）。雍州在当时控扼南北，为汉水上游重镇。雍州刺史曹武率众抵抗，屡为魏军所败。齐明帝连忙命萧衍和右军司马张稷赴援。接着，又命度支尚书崔慧景总督雍州诸军。他们到达襄阳时，雍州的五个郡已被魏军攻陷。
次年三月，齐军进驻邓城（今湖北襄樊市北）。北魏孝文帝率十余万魏军突然杀到。萧衍和崔慧景领兵与北魏军作战，在雍州西北的邓城被北魏的几万铁骑兵包围。萧衍知道城中粮草和枪械缺乏，就对崔慧景说：“我们远道征战，本来就很疲惫，需要休整，现在又遇到强敌围困。如果军中知道粮草缺乏的实情，肯定会发生兵变。为防万一，我们还是趁敌人立足未稳，鼓舞士气杀出重围为上策。”
崔慧景虽然心中忧虑胆怯，但表面上却假装镇静：“北方军队都喜欢游动作战，他们不会夜里攻城的，不久自然回退兵的。况且，我军新败，士卒缺乏斗志，此时主动出击，无异于以卵击石。”否定了萧衍的意见。
魏军集结完毕后，便向齐军展开冲击。崔慧景见魏军势众，惊惧失色，便想引军退走。萧衍扣马极谏，崔慧景坚持不从，命士卒打开邓城南门，狼狈向襄阳方向逃走。其他各部见统帅溜了，也纷纷逃散。在经过离邓城不远的闹沟时，败兵争先抢渡，魏军乘势掩杀，齐军死亡无数，闹沟几乎为之断流。
萧衍见各路齐军全部逃走，只得整齐队伍，且战且走，也向襄阳方向退去。由于平日约束得法，尽管值此败军之际，部队伤亡甚大，萧衍却仍然全师而归。这次战役后，齐明帝以萧衍为辅国将军，代理雍州刺史。这是永泰三年（498年）七月的事。过了几天，齐明帝便死掉了。
萧衍到任后，延揽人才，积极经营，实力迅速膨胀，从此就有了一块固定的根据地，为他几年后东下灭齐、建立梁朝奠定了基础。
反对东昏侯
齐明帝萧鸾在位只有五年就病死了，他的儿子萧宝卷即位，这就是无能的东昏侯。萧宝卷即位后，以扬州刺史始安王萧遥光、尚书令徐孝嗣、右仆射江祏、右将军萧坦之、侍中江祀、卫尉刘暄为辅政大臣，时称“六贵”。萧宝卷又宠任左右嬖幸茹法珍、梅虫二、丰勇之等八人，号曰“八要”。他治国无术，却很残忍，做皇帝后杀掉了很多大臣，对于一些功臣也不知道爱护，妄加杀戮。他猜疑雍州（治今湖北襄樊）刺史萧衍对朝廷图谋不轨，遂派人前往行刺。不料，行刺者未照旨行事，反把此事告诉了萧衍。萧衍逐渐和他对立起来。
500年11月，萧衍召集部将说，主上（指萧宝卷）昏瞆暴虐，罪恶超过商纣王，我决定和大家一起废除他，另立新帝，以兴旺国家。随即建立大本营，集结部众，拥兵万余人，战马千余匹，船舰3000多艘，积极准备推翻齐帝。萧宝卷得知萧衍举兵起事的消息，即派辅国将军、巴西、梓潼二郡太守刘山阳率军3000人在上任途经江陵（今属湖北）时，会合西郎中长史萧颖胄袭击雍州，消灭萧衍。
萧衍得到这个消息，对诸将说：“襄阳地处边陲，连年征战，人杰地灵。荆州人素来畏惧襄阳人。他们如果不随我起兵，我便率军前去征战，打败他们简直就像捡拾地芥那样容易，估计这种可能性不大。荆、雍二州唇齿相依，他们响应我的可能性极大。到那时，我和荆、襄二州之兵，顺江东下，势如破竹，即使韩信、白起复生，也不能阻挡我，何况昏君当朝，将士离心！”他决定以计谋分化敌军阵营，逼反萧颖胄。
首先，他派参军王天虎到江陵（今属湖北），向荆州各处散发传单，声言：“刘山阳此次西上，要一并剿灭荆、雍二州。”各处得到传单后，皆惶恐不安，人心大乱。
不久，刘山阳来到巴陵（今湖南岳阳）。萧衍又命王天虎前往荆州，随身携带他写给萧颖胄及其弟萧颖达的两封书信。王天虎走后，萧衍对自己的舅舅张弘策说：“《孙子兵法》上说：‘用兵之道，攻心为上，攻城次之，心战为上，兵战次之。’我如今就是照此办事。前些日子，我派王天虎到荆州，很多人都接到了我的书信，信中所言甚详。现在我写给萧颖胄兄弟的两封信，信中却没有什么具体内容。信中只是说：‘以王天虎口信为准。’其实我什么也没对王天虎说，王天虎到荆州后当然什么也就说不出什么来。而王天虎又和萧颖胄的关系甚好。这样，荆州的人们必然怀疑萧颖胄和王天虎隐瞒了什么，因而人人生疑。刘山阳得知这个消息，也必然对萧颖胄有所怀疑。萧颖胄进退两难，必然中我的计谋。此计若成，便是以两封空函平定一个州啊！”张弘策连连点头称是，对萧衍的智谋深为佩服。
果然不出萧衍所料，刘山阳进到江安（今湖北公安）后，听到了萧衍与萧颖胄合谋的传言后，心生疑窦，就不再前进了。萧颖胄闻讯大惧，不知如何是好，连忙召集众僚佐商议对策。
西中郎城局参军席阐文说：“萧雍州（指萧衍）蓄养士马，非只一日。江陵人素来畏惧襄阳人，又众寡不低，与其相抗，必败无疑。即使侥幸取胜，将来也势必不为朝廷所容。不如杀掉刘山阳，与雍州共同起事，拥立新天子以号令诸侯。这样，则可建一代霸业，立不世之功。刘山阳在江岸逗留不进，是因为对我们有所怀疑。如果斩杀王天虎，函送其手，刘山阳便不会怀疑我们。等到他来到江陵，再设计杀掉他，事情没有不成功的。”
咨议参军柳忱也劝萧颖胄说：“主上昏庸残暴，京城百官人人自危。我们有幸远在外藩，所以才能苟延今日。如今朝廷命令我们讨伐雍州，是想借机削弱我们。当时萧令君（指萧懿）以精兵数千，破崔慧景十万之众，使朝廷转危为安。功劳如此卓著，后来却为昏君所害。前事不忘，后事之师。这个教训我们应该汲取。况且雍州兵精将广，萧使君（指萧衍）英才盖世，必非刘山阳所能敌。假若雍州兵马打败刘山阳，我们就要受到刘山阳的牵连而被朝廷怪罪，到那时进退失据，事情可就难办了。何去何从，望将军三思！”
萧颖达也劝萧颖胄接受席阐文的意见。在大家的反复劝说下，萧颖胄打定主意，决心跟随萧衍起事。
不久，萧颖胄等用计谋斩刘山阳，领众与萧衍会合。十二月，萧颖胄等向建康（今江苏南京）文武百官发布文告，列数齐帝罪行，并派兵进攻湘州（治今湖南长沙）、夏口（今湖北武汉武昌）等地。至十二月底，上庸（今湖北竹山）太守韦叡，华山（今湖北宜城）太守康绚等亦率众响应萧衍。
501年正月，萧衍率军自雍州出发。当初陈显达、崔慧景举事时，人心骚动，不知所从。有人问计于上雍太守韦睿。他说：“陈显达虽是宿臣旧将，但并非济世之财；崔慧景懦弱而无决断，也难以成就大事。他们的失败是不可避免的，都难以逃脱灭族的命运。如今天下方乱，英雄辈出，然而能够平定天下的，只有我们州将（指萧衍）一人。”于是，他和萧衍深相结纳，并将自己的两个儿子送到萧衍身边。萧衍起兵的消息传来，韦睿马上率领自己所部两千人马兼程赶赴襄阳。
萧衍见韦睿