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信长得知后，遂派家臣 木下藤吉郎 等人守备京都，监视幕府动向，又胁迫拉拢幕臣明智光秀、细川藤孝等人。同月，信长又以将军名义致书予畿内及附近二十一家大名，要求他们上京觐见朝廷和新将军。
却说朝仓氏传说源自平安末期但马国朝仓地区的一族，以“朝仓”为苗字。南北朝时代，当主朝仓广景受封越前的坂井郡，并修筑黑丸城为本城。当时，甲斐氏但任越前守护代，广景因协助甲斐氏击败堀江氏等诸豪族而受赏，领土和威望也日益壮大。广景以后，经六代传至朝仓孝景。应仁之乱中，孝景参加西军，后又转投东军。随后，他替代斯波氏任越前守护，随即将甲斐氏驱逐到加贺，从而掌控了越前的实权，并设 一乘谷城 为本城。又传四代至朝仓义景，由高叔祖 朝仓宗滴 为后见。宗滴勇猛无敌，终其一生与加贺、能登、越中等国的一向一揆众作战，七十九岁高龄还提枪上阵。有宗滴辅政，义景只知花天酒地，无心政事。宗滴去世后，义景更是夜夜笙歌，收留落难公卿。因此，一乘谷城的朝仓文化成为京都文化的三大分支之一，义景也与大内义隆、今川义元并称为“三大*大名”。然而，朝仓氏却就此走向衰落。
言归正传。义景看完信长书信后，嗤之以鼻道：“当日，义昭如丧家之犬，投奔寡人。寡人忙于政事，无暇顾及，将此至宝让予信长。这厮非但不谢，如今又假借将军之名，召寡人上洛，实是可恶。”随手将书信置于地上。信长闻义景之举，勃然大怒，遂打着将军责问义景的旗号，于同年四月亲统大军，会合三河的德川家康，穿过盟友浅井氏的领地，向越前杀来。朝仓军不敌，节节败退，越前重镇金崎城也开城投降。
四月廿七夜间，卫兵报告道：“主公，小谷城有使者求见。”信长道：“有请。”须臾，一人从屋外进来，跪拜道：“主公，市姬夫人派小人前来呈上一物，供主公赏玩。”“何物？”使者从怀中掏出一个小口袋，放于桌上。信长拿起观看，口袋两端用丝线紧紧捆扎，不易解开，轻晃，却听有豆子碰撞之声。信长不知何意，便道：“回去谢谢汝家夫人。”那人拜过后退出帐外。这袋豆子是信长之妹、浅井长政之妻市姬送来的，信长沉思良久，忽然想起当年第二次小豆坂合战时，织田军被太原雪斋伏兵所袭，才功亏一篑。此次，妹妹传来信息，是要自己注意后方啊！
前文说过，浅井、朝仓两家为对抗六角氏，曾结有盟约，关系甚为密切。浅井氏为防止家督决策不当，一直采取“重臣合议制”，家督只主持会议，并无裁决权。浅井氏重臣们认为“信长其志不在小”，况且唇亡则齿寒，朝仓一亡，浅井亡日不远矣。但长政一直犹豫不决，重臣们随即请出隐居的长政之父浅井久政进行游说，长政无奈，只得撕毁与信长的盟约，秘密举兵，与朝仓军南北夹击织田军。信长腹背受敌，只得匆忙后撤，并派木下藤吉郎、蜂须贺正胜、德川家康殿后，阻挡从一乘谷城蜂拥而至的朝仓军。在西近江豪强朽木元纲的协助下，织田军沿琵琶湖西岸，经朽木谷城转行西南，终于在三十日顺利回归京都，这就是历史上著名的“金崎退兵”。
五月十九，信长及仆从十人离开京都，回归岐阜城，途经铃鹿山系千草山中的椋木峠时，只听一声枪响，信长衣服的小袖下摆被打出一个窟窿。信长大惊，仆从立刻拔刀将他护在当中。刺客见暗杀失败，便逃之夭夭。信长后来查出刺客名叫杉谷善住坊，他是甲贺五十三家之一的杉谷氏当主 与藤次 之子，现为僧人，著名忍者，火枪高手，素有“可射落飞鸟”之称。善住坊受流亡伊贺的六角义贤指示，欲刺杀信长。后来，为躲避信长通缉，善住坊逃到近江的高岛郡隐居，三年后被逮捕，并被活埋。
此时，刚平定的近江陷入混乱：朝仓、浅井联军分兵南下；六角义贤父子也趁机煽动南近江诸郡国人发动一揆；逃往京都西面阿波国的三好氏也跃跃欲试；松永久秀见此时机也想卷土重来；由于信长长期*一向宗的活动，石山本愿寺的法主显如也号召天下一向宗门徒发动针对信长的一揆。
上洛成功使信长得以控制幕府、独霸朝廷，不过这也使他成为众矢之的。一时间，除了盟友德川家康外，信长已被孤立起来，而且处于各反对势力形成的“信长包围网”之中。
元龟元年（1570）六月，信长动员一万五千人马，会合德川军五千人马，杀入南近江，救援受围困的几座孤城。六月初四，柴田胜家所部于长光寺城大破六角军。随后，织田、德川联军进兵*背信弃义的浅井氏。长政在近江、美浓之间边境处的松尾山修筑了长亭轩山城，在城中可以监视织田军兵马如何调度。信长家臣竹中半兵卫成功说降了城主樋口三郎兵卫，使织田军得以轻易地进军北近江。信长大喜过望，对半兵卫更是欣赏有嘉，并赐予黄金五十枚、甲胄、马鞍和太刀等物。
六月廿一，联军布阵于浅井氏本城小谷城附近的虎御前山。小谷城固若金汤，坚不可摧。信长不敢强攻，下令焚烧城下町，意图诱浅井军出城决战，但长政决意笼城，并向朝仓氏求援。见引诱不成，信长率联军转而南下，攻击要冲横山城，此举既可切断小谷城与浅井氏重镇佐和山城之间的联系，又可诱敌出兵增援。六月廿三，联军包围横山城。翌日，朝仓氏八千援军终于赶到小谷城北方。
六月廿七，浅井、朝仓联军佯装撤退，次日凌晨于中途突然折返，向驻扎龙之鼻（位于秭川附近）的织田、德川本阵猛攻。拉开了姊川合战的序幕。姊川源于伊吹山系，河水奔流向西，经横山城北面，汇入琵琶湖。英勇善战的三河士兵在德川氏猛将酒井忠次指挥下，以三千人长时间阻击朝仓军八千人，使其不能前进。午前十时，浅井、织田两军也开始正面交锋，浅井氏家臣远藤直经一马当先，率八百骑直插信长本阵，佐和山城城主矶野员昌随后跟进，织田军濒临崩溃。信长临危不惧，原本包围横山城的丹羽长秀等刚刚赶来，本可以救援本队，信长却让他们不必增援，转向最西面，攻击朝仓军侧翼，以救助德川军。
得到丹羽长秀等部的支援，德川军开始反击，猛将榊原康政突破朝仓军侧翼，讨杀朝仓氏勇将真柄直隆父子，将敌军赶到姊川北岸。见朝仓军溃败，浅井军被迫边战边撤。浅井长政不愧为一代名将，很快摆脱追兵，安然撤到姊川北岸，并命矶野员昌退回佐和山城，继续坚守。姊川合战，浅井、朝仓两家损失五千人，织田、德川两军则损失三千人。
敌军退到姊川北岸，使得信长可以调动全部兵力攻打横山城，最终迫使守将开城投降。信长派已改名为木下秀吉的木下藤吉郎驻守横山城，并将半兵卫暗中叫来，谓其道：“公足智多谋，且对织田家忠心不二，寡人甚是欣慰。今命公为与力（与力：助手）辅助猴子（作者注：木下秀吉容貌颇糙，好似枯猴，信长又爱给人起外号，所以称其为‘猴子’）治理横山。若猴子有异动，公当速报寡人知晓。”半兵卫道：“臣受主公知遇之恩，当涌泉相报！”信长将半兵卫作为助手留在横山城，一来辅助秀吉，二来也起到监视他的作用。
安排妥当后，信长继续挥军南下，攻击琵琶湖东岸的佐和山城。该城也是当时有名的坚城，信长遂于四面筑寨，将其团团包围，并分兵把守：丹羽长秀驻扎城东大寨，水野信元驻扎城南大寨，河*秀隆驻扎城西大寨，市桥长利驻扎城北大寨。自己则于七月初四进入京都，四日后返回岐阜城。
七月廿七，在石山本愿寺支持下，反对信长的诸多势力联合了起来，他们以管领嫡流的细川六郎为盟主，“三好三人众”与三好康长出兵摄津的野田、福岛，杂贺孙一率领擅长火枪的杂贺众也作为雇佣军加入三好军（记于《足利季世记》、《细川两家记》）。不久，三好军便加入了浅井、朝仓的残部，在野田、福岛两地筑城，并在中之岛、天满森布阵。三好军在阵前挖掘壕沟，构筑屏障和火枪射击孔，并砍断大树，在河流的浅水处建筑屏障（记于《足利季世记》）。八月十七，三好军进入河内的古桥城。
作为应对，信长也出兵天王寺，九月移兵天满森，攻击野田、福岛两城。与此同时，为威慑本愿寺，使其放弃对三好氏的支持，信长致书显如，要他交纳贡钱作为织田军的军费，以试探其态度。显如和朝仓氏本是姻亲；又以雄霸中国地区的毛利氏为后援，自认为石山坚不可落，未把信长放在眼里，于是断然拒绝了他的要求。
九月十三深夜，盛怒之下的信长正式向石山本愿寺宣战，并动用大口径火枪轰击野田、福岛两城。野田、福岛若失，石山危矣。于是，显如一面号令天下一向宗门徒发动一揆，袭扰织田氏领地，另一面则雇佣纪伊国擅长火枪的根来众、杂贺众、汤川众等两万人，设阵远里小野、住吉、天王寺，以三千火枪与织田军对射。战场上硝烟弥漫，响声彻天动地，长达十年的石山合战拉开了序幕。
为救援石山本愿寺，浅井、朝仓联军于九月十六大举南下，杀入坂本口，近江的宇佐山城城主、织田氏家臣森可成阵亡，联军随后向京都进军。信长闻报大惊，匆忙放弃对野田、福岛两城的包围，脱离与本愿寺兵马的接触，由柴田胜家、和田惟政 殿后，抢先退回京都。廿四日，织田军从京都出发，迎战浅井、朝仓联军，联军则在比叡山内的蜂峰、青山、局笠山等地布阵。
比叡山延历寺是日本佛教天台宗的总山，由最澄大师于九世纪初创建，历史悠久，其军事力量虽不能与石山本愿寺同日而语，但宗教地位却远远高出。
信长准备先礼后兵，致信延历寺住持，说只要延历寺肯加入织田氏阵营，就交还此前被近江大名侵夺的山门领（山门领：寺庙地产），若不服从，就一把火将寺院烧个毛干爪净。然而，延历寺住持对信长不屑一顾，断然拒绝了他的要求。信长见威慑无望，而此时又四面受敌，便胁迫将军足利义昭，让他下令浅井、朝仓两家退兵和解。义昭虽然心存不满，希望信长早日灭亡，但是现在身处其掌握之中，苦于无奈。
十一月廿八，在义昭和公卿二条晴良斡旋下，双方议和，北近江被重新瓜分。被织田军切断后路，急于夺路回国的义景也迫使长政退让妥协，最终北近江三分之二归织田氏，三分之一归浅井氏，延历寺旧领不变。这次妥协使浅井氏丧失了南方大片领地，失去了战略纵深，随时都有可能被织田军攻到小谷城下，损失相当严重。自此，浅井氏开始衰落。信长不战而屈人之兵，获得大片土地，自然乐不可支。
信长笑得还没合拢嘴呢，伊势长岛却爆发了大规模一向一揆。十一月廿一，一向一揆众攻克尾张的小木江城，城主、信长之弟织田信兴被迫切腹自尽。伊势长岛位于木曾川、长良川、揖斐川交汇处，是以本愿寺莲如之子莲淳所建的愿证寺为核心的一向宗重镇。
次年二月，在四座大寨团团包围下，浅井氏重镇佐和山城终于开城投降。长政匆忙出兵，进攻横山城，却被木下秀吉击退。同年五月，为平定一向一揆，也为弟弟报仇，信长亲率大军杀入伊势长岛。愿证寺一带地势低湿，是市濑川、岩手川、大泷川、木曾川等河流的入海处，不便大军移动。而此时正值雨季，织田军火枪受制，一向一揆众却游击夜袭，使织田军损失惨重，柴田胜家身受重伤，林通政和“美浓三人众之一”的氏家卜全殁于此役。
信长见征讨一向一揆无法取胜，便调转矛头，开始*近江的一向一揆。七月，一向一揆众在近江的据点金森城被织田氏家臣佐久间信盛攻占。八月，在朽木元纲协助下，织田军攻陷南近江的一向宗重镇志村城，掌握了进出比叡山的要道。比叡山延历寺已成瓮中之鳖，信长亲率大军驻兵山下，要惩罚这群不听话的秃驴，将其夷为平地。家臣佐久间信盛、武井夕庵等坚决反对信长的疯狂报复，却遭其痛斥，上洛成功、掌控幕府的信长再也容不得沙子了。他下令封锁一切下山通路，然后发起总攻。织田军潮水般涌上比叡山，见人就杀，逢人便砍。男女老少、文武僧值一律格�