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李斯就给秦王写了一封信，劝秦王不要逐客，这就是历史上有名的《谏逐客书》。他说：“我听说群臣议论逐客，这是错误的。从前秦穆公求贤人，从西方的戎请来由余，从东方的楚国请来百里奚，从宋国迎来蹇叔，任用从晋国来的丕豹、公孙支。秦穆公任用了这五个人，兼并了二十国，称霸西戎。秦孝公重用商鞅，实行新法，移风易俗，国家富强，打败楚、魏，扩地千里，秦国强大起来。秦惠王用张仪的计谋，拆散了六国的合纵抗秦，迫使各国服从秦国。秦昭王得到范雎，削弱贵戚力量，加强了王权，蚕食诸侯，秦成帝业。这四代王都是由于任用客卿，对秦国才做出了贡献。客卿有什么对不起秦国的呢？如果这四位君王也下令逐客，只会使国家没有富利之实，秦国也没有强大之名。”李斯还说，秦王的珍珠、宝玉都不产于秦国，美女、好马、财宝也都是来自东方各国。如果只是秦国有的东西才要的话，那么许多好东西也就没有了。李斯还在信中反问：为什么这些东西可用而客就要逐，看起来大王只是看重了一些东西，而对人才却不能重用，其结果是加强了各国的力量，却不利于秦国的统一大业。李斯的这封上书，不仅情词恳切，而且确实反映了秦国历史和现状的实际情况，代表了当时有识之士的见解。因此，这篇《谏逐客书》成为历史名作。秦王明辨是非，果断地采纳了李斯的建议，立即取消了逐客令，李斯仍然受到重用，被封为廷尉。
这时，即将被杀的郑国也向秦王进言：韩国让秦国大兴水利建设工程，当初的目的是消耗秦国实力，但水渠修成之后，对秦国也是有利的。尽管兴修水利，减轻了秦国对东方各国的压力，让韩国多存在几年，但修好渠却“为秦建万代之功”。秦王觉得郑国的话有道理，决定不杀郑国，让他继续领导修完水渠，这就是后来闻名于史的郑国渠，它对发展繁荣秦国的经济，起到了一定的作用。 秦国坚持接纳、使用客卿的政策，对其经济、政治、军事、文化的迅速发展，都做出了积极的贡献。如秦始皇时代的客卿就有：王崎、茅焦、尉缭、王翦、李斯、王贲、李信、蒙恬等。李斯的《谏逐客书》，对秦网罗天下人才是有功绩的。
公元前221年，秦终于统一了天下，尊称国王为“皇帝”。秦始皇任命李斯为丞相。并拆平了各国郡县的城墙，销毁了各地的武器，表示不再使用。使秦国没有一寸分封的土地，也不立皇帝的儿子、兄弟为王，更不把功臣封为诸侯，以便使国家从此之后再也没有战争的祸患。
公元前213年，秦朝咸阳宫设宴招待群臣，博士仆射周青臣等人称颂秦始皇的武威盛德。齐人淳于越劝谏道：“我听说殷商和周朝统治达一千多年，分封子弟及功臣做为膀臂辅翼。而现在陛下您虽统一天下，但子弟却还是平民百姓，若一旦出现了田常、六卿夺权篡位的祸患，在朝中又没有强有力的辅佐之臣，靠谁来相救呢？办事不学习古代经验而长期统治的朝代，我还没有听说过。现在周青臣等人又当面阿谀奉承以加重您的错误，不是忠臣。”始皇把这种议论交给李斯处理，李斯认为这种论点是荒谬的，因此废弃不用，就上书给皇帝说：“古时候天下分散败乱，彼此之间互不服从，所以才诸侯并起，一般舆论都称道古代以否定当代，装点一些虚夸不实的文辞来扰乱社会的实际，人们都认为自己的一派学问最好，以否定皇帝的政策法令。现在陛下统一了天下，分辨了黑白是非，使海内共同尊崇皇帝一人；而诸子百家各个学派却在一起任意批评朝廷的法令制度，听说朝廷令下，立刻就以自己学派的观点来议论它，回家便心中不满，出门则在街头巷尾纷纷议论，以批评君主来博得名声，认为和朝廷不一样便是本领高，并带领下层群众来制造诽谤。这样下去而不加以禁止的话，上面君主的权力威望就要下降，下面私人的帮派也要形成。因此，还是以禁止为好。我请求把人们收藏的《诗》、《书》和诸子百家的著作，都一概扫除干净。命令下达三十天之后，若还有人不服从，判处黥刑并罚做筑城苦役。不在清除之列的，是医药、占卜、种植等类书籍。若有想学习法令的，以官吏为老师。”秦始皇批准了他的建议，没收了《诗经》、《尚书》和诸子百家的著作，以便使人民愚昧无知，使天下人无法用古代之事来批评当前朝廷。秦国自商鞅变法以来，一直是以法家理论作为治国的指导思想。秦始皇统一天下之后，也是以法家治国的。在他当皇帝的九年中，主要精力是用在建立中央专制政权，划定全国疆域，统一文字度量衡，修筑长城等，对文化思想方面很少注意。淳于越以儒家思想为秦始皇出谋划策，是不利于秦的中央集权统治的。因此，善于领会秦始皇意图的李斯，为了打击儒家势力，巩固统一政权，提出了上述焚书的主张，得到了秦始皇的同意和批准。于是，秦始皇下令焚书，先秦许多文献古籍都被烧掉了，使中国文化遭到了巨大的损失。在焚书的第二年，即秦始皇三十五年（公元前212年），两个术士暗地里诽谤秦始皇，并亡命而去。秦始皇得知此事，大怒，派御史调查，审理下来，有四百六十余人因此被坑杀。这就是历史上的“坑儒”事件。后秦始皇修明法制，制定律令。在秦统一之前，因各诸侯国长期割据分裂，形成了语言异声，文字异形的局面。秦始皇一直殷望着有标准的字体来取代以前流行的异体字，于是便打听到李斯擅长书法，就把这任务交给他。李斯将大篆字体删繁就简，整理出一套笔划简单，形体整齐的文字，叫做秦篆。秦始皇看了这些新书体后，很满意，于是就把它定为标准字体，通令全国使用。公元前211年，始皇又四出巡视，平定了四方少数民族。
由于秦始皇的赏识，李斯不仅官运亨通，他的子女也都跟着沾光。李斯的长子李由做三川郡守，掌握了一定的军政大权，其他子女也都与帝室结了婚姻关系。有一次，李由回到咸阳，李斯摆设家宴，百官都来赴宴祝酒。在这种热烈的酒席上，李斯想起了他的老师荀卿告诫他的“物忌太盛”这句话，感慨地说：“我是个平民百姓，今天却做了丞相，可以说是富贵到了极点。但是，物盛则衰，我还不知道将来会有什么样的结局呢？”由此可见，李斯并没有完全陶醉于高官厚禄之中，他对现实的认识还是比较清醒的。
秦朝建立以后，由于秦始皇对广大人民实行残暴的统治，各地人民群众的反抗从来没有停止过。除了武装斗争形式外，广大人民还以歌谣的形式咒骂秦始皇，如说：“阿房阿房，亡始皇”等。人民群众的不满和反抗，使地主阶级也很担心。因此，秦始皇在统一后的十余年间，先后进行了五次远途巡行。其目的就是到各地耀武扬威，加强对全国的控制。尽管秦始皇到各处巡行，残酷镇压人民群众，然而反抗还是不断发生，如有人拦截皇家使者，有人公开咒骂秦始皇：“今年祖龙（秦始皇）死。”所以，在秦始皇三十七年（前210年），秦始皇决定第五次巡行。这一次巡行，丞相李斯和秦始皇宠爱的小儿子胡亥等一同前往。巡行的路线是：从咸阳出发，出武关，沿丹水、汉水流域到云梦，再沿长江东下直至会稽（今浙江绍兴市南）。登会稽山，祭大禹，并刻石留念。在北归之时，秦始皇得了重病，不久死在沙丘（今河北巨鹿县东南）。
秦始皇死后，李斯怕引起天下大乱，每日照常令人送水送饭，不让外人知道死讯，按照惯例，应由秦始皇长子扶苏继位。扶苏思想倾向于儒家，不同意秦始皇的焚书坑儒，当面提过意见，惹得秦始皇生气，把他派到西北大将蒙恬那里。这时，宦官赵高也正在进行阴谋活动，他曾是胡亥的老师，极力想让胡亥称帝，他就可以大权在握了。唯一需要注意拉拢的是李斯，所以他就想方设法争取李斯也同意胡亥上台。赵高口才极好，善于雄辩，与李斯有这样的一段对话。赵高说：“皇帝临死前，曾召扶苏参加葬礼的这封信，没等送出去，皇帝就死了，这封信没有人知道，现在胡亥手里。决定由谁来继位；全由胡亥和我来决定丁，你认为如何？”这是探听的口气。李斯说：“这是亡国的言论，不是人臣应该议论的。”反映出李斯对赵高的不满。但赵高早就对李斯的为人了如指掌，他让李斯和蒙恬进行对比，李斯自觉不如蒙恬。于是，赵高乘机又说：扶苏刚毅面勇敢善战，他继位后必将任用蒙恬为丞相，这话很能抓住李斯当时的心情。赵高接着又威胁说，现在天下实际上掌握在胡亥和他的手里，扶苏、蒙恬、李斯的命运也全都攥在我们的手里。李斯见形势不妙，就只好听从赵高的调遣了。胡亥、赵高将秦始皇召扶苏来咸阳送葬的书信，改为斥责扶苏“无尺寸之功”、“不孝”的信，令他自杀；同时责备蒙恬“不忠”，也令他自杀。结果扶苏乖乖地自杀了，蒙恬不肯自杀，被囚禁，后服毒而死。
秦二世元年（前209年），胡亥继承了帝位，开始了比秦始皇更加残忍的统治。李斯与胡亥、赵高的结合，是为了互相利用，所以后来他们之间勾心斗角，也就是自然的事情了。李斯是个不惜一切代价而想得到功名的政客，比昏庸无能的胡亥，当然要高明得多。他看到了秦王朝的危机，为了保存自己的既得利益，也不敢规劝胡亥。一次，胡亥责问李斯说：过去韩非曾经说过，古代的君王都是十分辛勤劳苦的，难道君王管理天下是为了受苦受累吗？这是因为他们无能。贤人有天下，就要让天下适应自己，如果连自己都不能满足，又如何治理天下呢？我想随心所欲，而又要永远统治天下，你李斯有什么办法吗？这时，李斯的儿子李由镇压农民起义进军不利，大将章邯要追查李由的责任，并讥讽李斯的无能。李斯因此心中恐惧，为得到秦二世胡亥的信任，提出一套“督责之术”。
李斯在上书中说：贤主若能行“督责之术”，群臣不敢不全心全意为君王服务；不能行“督责之术”的君王，如尧、舜等比百姓还辛劳，简直是受罪。什么是“督责之术”呢？实际上就是严刑酷法和君王的独断专行。李斯说：“彼唯明主为能深督轻罪，夫罪轻且督深，而况有重罪乎？故民不敢犯也。”就是对臣下和百姓实行“轻罪重罚”，使人人不敢轻举妄动。君主对臣下要实行独断专行，要驾驭群臣，不能受臣下的影响。李斯认为，只有这样的君主才能随心所欲，为所欲为。实行“督责之术”，群臣百姓也就不敢造反了，君王的地位才能牢靠。李斯关于“督责之术”的主张，既有取宠于秦二世的一面，也有他继承法家思想的一面。在上书中，他也是一再引申不害、韩非的话，来证实自己的看法。不过，李斯讲得更加露骨而已。糊涂可笑的秦二世，不顾天下百姓的反抗，采纳了李斯的“督责之术”。此后，杀人多者为“忠臣”，残忍者为“明吏”，弄得天下怨声载道。
秦二世胡亥为了镇压农民起义，不断地从关中征发人民去打仗，给人民造成极大的负担。为了修好阿房宫，征发徭役，把人民推向苦难的深渊。当时全国人民的反秦起义�