于翌年（1586年）把妹子都嫁了过去的时候，爆发了第一次上田城之战，真田氏两千五百兵马大破德川氏七千余众。
等到德川家康娶了丰臣秀吉的妹妹旭姬，并且跟随天下大势，亲自上洛去觐见秀吉以后，真田昌幸眼看情势不妙，也就立刻奉上愿意服从中央领导的表章。于是丰臣秀吉出面调解德川氏、后北条氏和真田氏之争，将上野沼田地区分为三份，两份给后北条氏，以名胡桃城为中心的三分之一封给真田氏。
北条氏政先后与在奥州迅速蹿起的战国大名伊达政宗以及德川家康结盟，并迎取家康之女督姬为其继承人氏直的夫人，就此，广大的东海、关东、奥羽地区联成一片，对正在谋夺天下的丰臣秀吉造成很大威胁。于是秀吉在用外交手段降伏了德川家康以后，就于天正十四年（1586年）以太政大臣的名义，发布了《关东？奥两国总无事令》，即命令以关东的后北条氏、奥州的伊达氏和羽州的最上氏为首的东方各诸侯，不得随意开战，侵攻他人领土。
丰臣秀吉当时正准备九州出阵，所以对于东方诸侯，暂且使用威吓策略。可笑北条氏政以为天下六分之一的领土已在手中，又有坚不可摧的小田原城，与德川氏、伊达氏的联盟牢不可破，竟然把秀吉的警告当成耳旁风。就在这种形势下，天正十五年（1587年）十二月三日，“名胡桃城夺取事件”发生了。
且说北条氏康的第三个儿子、北条氏政的弟弟氏邦，时为武藏国钵形城主，其家臣猪俣范直奇袭名胡桃城，真田方守将铃木重则城破后自杀。这一事件，成为丰臣秀吉小田原出阵的直接藉口。
●小田原评定
天正十七年（1589年）十二月十日，丰臣秀吉在聚乐第大会德川家康、前田利家、上杉景胜等有力大名，随即召开东征军事会议。最终的布置如下：
首先，伊贺以东的东海道诸将，以近江、美浓之兵为主力，沿东海而上直取小田原城，先阵为德川家康；其次，中国、四国地区的诸侯，包括纪伊、伊势的水军，沿东海道海岸指向伊豆和相模；第三路，越后、信浓之兵，从东山道经上野、武藏南下，称为“北陆支队”，总大将为前田利家和上杉景胜。以当年二月一日到三月一日为出阵日期，以长束正家为兵粮奉行，准备军粮二十万石，并用黄金两万枚从伊势、尾张、三河、远江、骏河诸国收购粮草随时补充。
此次小田原征伐，联军兵力统计为：德川氏先阵三万人，沿东海道而上的丰臣秀吉本队十四万，水军一万，北陆支队三万五千，另外东海道诸城守军一万余——总兵力竟高达二十二万之众，对外号称三十万！这是战国百余年间从来没有出现过的强大军势。其实以丰臣秀吉当时的实力，三分日本有其二，根本不用动员半数兵力就可以平定关东。但是一来秀吉习惯以强大军势或者惊人谋略不战而屈人之兵，二来也要向天下人显示自己有如天神一般的强大威势。可惜，俏眉眼做给瞎子看，北条氏政根本不是那种有头脑、有眼光的人，仍然顽固地梗着脖子，不肯降服。
当然，终归也有知情识趣的人存在。丰臣秀吉所以叫与北条氏有姻亲关系的德川家康为先阵，正是想试探家康之心。且说出阵前的正月三日，家康主动把第三子长丸送到了大坂城做人质，秀吉心花怒放，立刻亲自给长丸举行了元服仪式，并赐一个“秀”字——这就是后来的德川幕府二代将军德川秀忠。
大军进处，原本还在观望风色的各路诸侯纷纷前来会合，到了天正十八年（1590年）四月，丰臣氏大军团团包围了小田原城，等到六月，一直以来桀骜不驯的奥州大名，同时也是后北条方另一位重要盟友的伊达政宗也终于南下参阵，身穿死服，亲自觐见丰臣秀吉。
那么，防守方的后北条氏又究竟是怎么打算的呢？当时北条氏政已经退位隐居，躲至幕后，后北条氏名义上的家督乃是其子氏直，氏直下达总动员令，得兵三万五千，再加上友军两万余，总兵力也达到了五万六千。如果纯从数字方面考虑的话，用五万重兵防护坚城，没有三五十万兵马确实难以攻克。然而，天下大势已经完全变更，军队的编组也与战国时代有了很大的不同：后北条氏采取兵农不分政策，所谓的五万六千兵马，是尽数搜集领内十五岁到七十岁之男子，免除部分劳役和年贡的结果，也就是说，相当多是少经战阵的农民；而丰臣秀吉的直属部队，因为兵农分离和刀狩等政策，正从临时义务兵向职业兵转化中。用五万民兵对抗二十万职业军人，其结果也就可想而知了。
这里要提到“小田原评定”，本来这种每月两回的重臣评定，乃是后北条氏独创的先进会议制度，然而这一名词，后世却成为“久拖不决的会议”的代名词。因应丰臣秀吉来攻的重要评定主要有三次：第一次，天正十六年（1588年）五月，商讨臣从还是敌对的问题；第二次，天正十八年（1590年）正月，商讨笼城还是出阵的问题；第三次，同年六月，商讨降伏还是决战的问题。
第二次评定的时候，主张笼城的乃是重臣松田宪秀，主张全军出击，在箱根天险迎击丰臣大军的，乃是钵形城主、一门众北条氏邦。双方各执己间，相对侃侃而谈，长久不能达成决议。最后还是北条氏政亲自出面，以乃父氏康当初两度笼城，上杉谦信、武田信玄先后来攻却全都铩羽而去为理由，敲定了笼城的方略。
把拥有二十二万军势的丰臣秀吉，和顶多可以动员两三万人的上杉谦信、武田信玄相比，北条氏政的头脑真是僵化到了极点！
且说天正十八年（1590年）三月一日，丰臣秀吉亲率三万两千直属部队出阵，十九日到达骏府。当时，德川家康已经在伊豆、骏河国境上的长久保城扎下本阵，翌日即赶到骏府，与秀吉共商进攻方略。二十七日，秀吉进入沼津的三枚桥城，翌二十八日，与家康一起来到后北条氏的前线阵地山中城附近视察。视察后交换意见的结果，是从二十九日开始，向山中城和附近的韮山城发起第一轮攻击。
北条氏政、氏直父子，一直致力于把整个关东地区整合成独立于中央政权的“关八州国家”，因此因应新的强力中央政权之诞生，很早以前就开始加紧军事准备。天正十五年（1587年），丰臣秀吉平定九州，后北条氏理所当然地认识到，下一步必然会是“关东平定战”。于是当年，北条氏直即以“京势阵用意”为名，征发领内各寺社的铁钟，改铸为用作城守的大炮。同时，加修各支城的城防工事，尤其在东海道必经之路的箱根天险附近，构筑了足柄、山中、韮山三座坚固要塞，作为第一道防线。
三月二十九日的山中城之战，揭开了后北条氏灭亡的序幕……
●后北条氏的灭亡
山中城守将，乃是后北条氏重臣松田康长。当时，玉绳城主北条氏胜，小田原旗本众间宫康俊、朝仓景澄等将亦入城增援，总兵力约为四千到五千人。
而攻城方则由丰臣秀吉的养子秀次为总大将，秀次自身兵力就有一万九千强，另配给中村一氏、山内一丰、田中吉政、堀尾吉晴、一柳直末等将所部，总兵员据《毛利家文书？山中城取卷人数书》统计，达到六万七千八百。
山中城乃是依据箱根天险筑就的险峻山城，是后北条氏引以为傲的坚固要塞，但是面对十倍以上的强大敌势，仅仅数小时的激战就被攻克了。根据参与此战的渡边勘兵卫之《渡边水庵觉书》残卷记载，攻方先阵中村一氏首先从岱崎出丸攻入，转向东丸，最后攻陷城将松田康长的大本营西之丸。
在进攻山中城的同时，丰臣秀吉命令织田信雄、细川忠兴、蒲生氏乡、蜂须贺家政、福岛正则等将统军四万四千，进攻韮山城。韮山城乃是平山城，由北条氏规三千六百兵马把守。从三月二十九日到六月二十四日，此城一直被重重包围，成为整体棋局上一枚被看牢的死子。
一边包围韮山城，一边丰臣秀吉亲驱大军，于四月一日进入箱根山区，三日就来到了小田原城下。小田原乃是广五里的大城，堑宽壕深，石垒坚固，外城上全部布置了战斗力最强的后北条氏一族重臣。秀吉甫见之下，亦不禁赞叹不已，认识到长期包围战是不可避免的了。
为了做好长期战的准备，丰臣秀吉在小田原城东南方修筑了石垣山城，作为本阵。史称石垣山一夜城，但德川家康的家臣松平家忠在日记中却记载道：从围城之日起，直到六月二十六日，此城才最后完工。
丰臣秀吉把爱妾淀姬（浅井长政和市姬的长女）也接到了石垣山城中，并且打破惯例，允许诸大名的妻妾随阵。在长时间无聊的围城战中，或者召太夫、观幸若舞，或者置酒宴、开茶会，日子过得倒十分悠闲。同样，小田原城中的后北条氏一样悠哉游哉，用围棋、将棋、双六等博戏来打发日子。北条氏政声称城内军民都已经贮备了足够两三年的粮草，气焰嚣张，只等丰臣军乏食自退。
然而丰臣秀吉可不是个只会耐心等待胜机的人，他在包围小田原城的同时，分遣各部队扫荡原后北条氏领内的每一座城池。首先，三月二十八日，前田利家和上杉景胜统帅北陆支队三万五千大军，沿东山道而下，翻越碓冰峠，包围了后北条氏重臣大道寺政繁守备的松井田城。四月二十日城落，打开了上野的门户。从此，上州的后北条氏支城次第陷落，北陆支队直扑武藏。
对应北陆支队的长驱直入，丰臣秀吉又派出木村吉清、浅野长政等部，以及德川家康的部分兵力，前往策应。于是，继上州陷落以后，武州和上下总也逐步落入丰臣氏的掌握之中。
四月二十七日，江户开城；五月初，前田、上杉联军攻降河越城和松山城，五月十九日再包围岩付城，在浅野、木村、本多（忠胜）、鸟居（元忠）、平岩（亲吉）等军的支援下，二十二日将其攻克。
武藏钵形城主，为主张出击野战的北条氏邦。在强大的攻势下，六月十四日，氏邦开城向前田利家投降。到此为止，后北条氏残余的支城，只剩下八王子城和忍城了。六月二十三日天还没亮，前田、上杉联军乘雾猛攻山城八王子，将其攻陷。
忍城则由后北条氏重臣成田氏长的某家臣守护，城周都是沼泽地，攻方难以布置攻城器械。六月五日攻城开始，丰臣秀吉命令石田三成和长束正家前往负责筑坝，准备水攻。但是由于种种原因，堤防突然崩溃，反而损伤了己方许多兵马，忍城这才得以幸存，一直守到小田原城的开城降服。工程失败，原因是多方面的，由此可见石田三成的军事能力真的不强，不过如果因此就嘲笑三成毫不知兵，又未免过分了一点。
且说领内支城次第陷落，小田原城内的士气为之糜沮，北条氏政和氏直父子也不再敢过于嚣张了。然后，发生了两件大事，促使后北条势终于全面崩溃：
第一，是六月二十四日，北条氏规再也支持不下去了，以韮山城归降丰臣秀吉。第二，此后不久，小田原城内的老臣笔头松田宪秀竟被发觉乃是丰臣军内应。城内人心惶惶，谣言满天，人人自危，早已不复昔日的骄横景象。
北条氏规离开韮山城以后，直接回到小田原城内，劝说其侄、后北条氏家督北条氏直投降——部分学者认为，这着棋乃是德川家康的功劳，家康和氏规曾经同在今川家做人质，交情非常不错——经过彻夜长谈，氏直终于被说服了。
七月五日，北条氏直的兄弟氏房出城，来到丰臣方大将泷川雄利阵中，要求以切腹来换取城兵尤其是兄长氏直的性命。丰臣秀吉闻报后答应了他的请求，但要求北条氏政、氏照兄弟，以及二人的老臣大道寺政繁、松田宪秀四人一齐切腹谢罪。
丰臣秀吉的理由是，氏政兄弟是顽强的主战派，绝对不可饶恕，而氏直作为德川家康的女婿，则可网开一面，流放高野山完事。
七月六日，德川家康率军进入小田原城，次日，笼城兵全部出城来到家康阵所接受收容。十日，北条氏政、氏照兄弟也来到家康本阵，并于第二日，于城下医师田村安栖家中切腹。就这样，北条早云以来称霸关东近百年的小田原北条氏，到第五代终于灭亡了。
●奥北的新月
攻克小田原城，灭亡后北条氏以后，丰臣秀吉并没有立刻收兵，而是转道东北，前锋开入了奥、羽两国。
且说日本的东北部地区，原为阿伊努人也即虾夷人的居住地，大和王朝的征服与开发最晚，这一地区主要包括陆奥、出羽两国，以及大部分仍在化外的北海道岛。天正十八年（1590年）的小田原出阵，竟然整备了二十二万大军，说明秀吉并不仅仅为了对付后